Через 2 года после того, как командор Шепард отразил вторжение Пожинателей, у человечества появился новый враг. На окрайнах обитаемого космоса кто-то постепенно уничтожает колонии людей. Чтобы остановить надвиающуюся угрозу, Шепарду предстоит сотрудничать с сетью Цербер - безжалостной организацией, провозглашающей выживание человечества любой ценой.
Для выполнения этой ответственной миссии Шепард должен собрать очень сильную команду и принять командование самым мощным космическим кораблём в галактике. Но даже с такими ресурсами большинство считает его затею безнадёжной. Командор Шепард должен показать скептикам, что они ошибались.